精準(zhǔn)醫(yī)療，也被稱為個性化醫(yī)學(xué)，是指使用病人特定的分子特征來指導(dǎo)疾病診斷、監(jiān)測病情發(fā)展與治療應(yīng)答、或用于確定藥物開發(fā)新靶點的醫(yī)療模式。

精準(zhǔn)醫(yī)療原則的應(yīng)用使癌癥治療領(lǐng)域取得了長足的進(jìn)步，并有望顯著改變多種病癥的治療，包括代謝和心血管疾病、自身免疫和炎癥性疾病，以及神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病。在這篇文章里，我們將回顧精準(zhǔn)醫(yī)療的基本理念和面臨的挑戰(zhàn)，并討論表觀基因組和染色質(zhì)生物標(biāo)志物如何成為推進(jìn)這一重要研究的關(guān)鍵。

精準(zhǔn)醫(yī)療的必要性

就歷史觀點而言，大多數(shù)治療方法都是面向廣大患者群體使用的。然而，疾病的病因十分復(fù)雜，通常由遺傳、環(huán)境和生活方式等相互作用引起。因此，治療結(jié)果可能差別很大，患者可能完-全消除或減輕癥狀，也有可能面臨著中度或嚴(yán)重的失敗治療，產(chǎn)生更多副作用或病情進(jìn)展沒有變化，而精準(zhǔn)醫(yī)療是解決這一問題的潛在方案1,2。精準(zhǔn)醫(yī)療的首要目標(biāo)是利用具體病患的分子特征來了解如下多個方面的信息：

● 診斷信息。該病的特征是什么？

● 患者分層。我們能否利用生物標(biāo)志物來完善復(fù)雜疾病的亞型？

● 疾病預(yù)后。該病有多嚴(yán)重？它的病程有多快？

● 治療選擇。對于特定的病患，最佳的治療方案是什么？

● 治療應(yīng)答指標(biāo)。藥物的效果是否符合預(yù)期，還是應(yīng)該改變劑量，嘗試另一種治療方法，或者用另一種藥物作為補充？

● 新藥開發(fā)。我們能否確定新的治療靶點？

在尋找這些問題答案的過程中，相當(dāng)一部分的研究經(jīng)費被用于確定合適的治療靶點和生物標(biāo)志物。下面，我們將著重介紹當(dāng)前方法、臨床上的成功案例以及精準(zhǔn)醫(yī)療研究的發(fā)展前景。

精準(zhǔn)醫(yī)療的基本原則

● 基于遺傳變異的方法 

盡管精準(zhǔn)醫(yī)療的概念早在20世紀(jì)60年代就已經(jīng)存在，但直到21世紀(jì)初人類基因組計劃完成后，這一運動才獲得了真正的推動力1。這一壯舉使得科學(xué)家們能夠?qū)θ祟愡z傳變異（如突變和單核苷酸多態(tài)性）進(jìn)行大規(guī)模研究，并確定其與獨-特表型或疾病的關(guān)聯(lián)性3。這些項目被統(tǒng)稱為全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），確定了數(shù)十萬種疾病和性狀的風(fēng)險變異4。

在某些情況下，識別疾病相關(guān)風(fēng)險變異揭示了潛在的疾病生物學(xué)機理，這反過來又能夠推動醫(yī)療發(fā)展。除此之外，GWAS確定了可選擇的適合患者治療方法的生物標(biāo)志物。下面我們重點介紹幾個關(guān)鍵應(yīng)用：

案例研究1：克羅恩病和IL-12/IL-23抑制劑

在克羅恩病（Crohn’s disease）中，GWAS發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子IL-12和IL-23與疾病發(fā)展相關(guān)聯(lián)5。針對這些分子促炎作用的基礎(chǔ)研究促進(jìn)了靶向這一途徑的免疫治療藥物實驗的成功6。 

案例研究2：可用于治療選擇的肺癌生物標(biāo)志物

DNA測序已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種肺癌相關(guān)的基因變異7，其中7種已被FDA批準(zhǔn)用于治療8。這使得醫(yī)生可以利用基因檢測來選擇治療方法，并希望借此改善患者的預(yù)后。

然而，僅識別疾病相關(guān)的風(fēng)險變異可能會導(dǎo)致不完備的病因?qū)W觀點。因此，為了充分利用這些發(fā)現(xiàn)推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，必須了解其功能性結(jié)果。例如，基因組中蛋白質(zhì)編碼區(qū)的變異可能影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能和表達(dá)。如囊性纖維化疾病中每一種變異都代表著一種不同的分子結(jié)果，可能需要以不同的方式對待。 

案例研究3：遺傳風(fēng)險變異為囊性纖維化的治療提供信息

多種遺傳變異與囊性纖維化有關(guān)。根據(jù)致病變異的不同，兩種對CFTR蛋白具有不同作用機制的藥物（幫助運輸?shù)郊?xì)胞表面或離子通道功能）可單獨或聯(lián)合使用9-11。

值得注意的是，90%以上經(jīng)GWAS確認(rèn)的變異都位于基因組的非編碼區(qū)12，而非編碼區(qū)富含細(xì)胞類型特異的、能夠激活基因表達(dá)的順式調(diào)控元件（即增強子）13。因此，許多研究人員專注于研究疾病風(fēng)險變體如何影響轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，而不是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能14-16。

目前面臨的挑戰(zhàn)在于了解靶標(biāo)基因是什么。非編碼區(qū)可以通過直接和間接的機制跨越基因組距離發(fā)揮作用；因此，與疾病變異最-接-近的基因不一定是因果決定因素17,18。

● 基于基因表達(dá)的方法

研究人員發(fā)現(xiàn)，在不同的疾病狀態(tài)下，包括癌癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和其他疾病等，基因表達(dá)都發(fā)生了很大的變化19-23，這突出了通過全基因組調(diào)查方法發(fā)掘疾病的轉(zhuǎn)錄特征的必要性。基因表達(dá)研究，包括微陣列和RNA測序方法在內(nèi)，已經(jīng)幫助研究者確定了許多疾病的亞型。

案例研究4：乳腺癌患者分層和個性化治療選擇

歸功于基于精準(zhǔn)醫(yī)療的診斷和治療的應(yīng)用，乳腺癌患者的五年生存率已大幅提高24（從1975年的76%提高到現(xiàn)在的90%以上25）。乳腺癌可以通過多種信號受體的表達(dá)進(jìn)行分類，為診斷、選擇合適的治療組合和復(fù)發(fā)風(fēng)險提供信息。例如，酪氨酸激酶HER2（HER2+）表達(dá)陽性的患者通常使用曲妥珠單抗（trastuzumab），一種靶向HER226的單克隆抗體。將HER2狀態(tài)等分子分類與細(xì)胞分化和增殖的定量測量相結(jié)合，也為患者的預(yù)后提供了信息27。這些只是大量研究結(jié)果中的其中幾個例子，它們推動了該領(lǐng)域的發(fā)展，幫助醫(yī)生治療并給予了乳腺癌患者及其家庭支持。

基于基因表達(dá)的個性化醫(yī)療研究仍在進(jìn)行，既要進(jìn)一步完善有既定生物標(biāo)志物的癌癥亞類，如乳腺癌28，也要完善沒有生物標(biāo)志物的癌癥亞類，如一些腦癌29。這些發(fā)現(xiàn)將產(chǎn)生新的生物標(biāo)志物和治療靶點，可能拯救許多生命。

當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療方法的缺陷

在上文中我們重點介紹了精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域在多方面的臨床成功案例。盡管精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)取得了這些顯著的成就，但GWAS和轉(zhuǎn)錄組學(xué)往往無法產(chǎn)生與臨床相關(guān)的生物標(biāo)志物或藥物靶點，令許多疾病難以診斷和治療。這可以歸因于許多懸而未決的問題： 

● 哪種變異是疾病的真實原因？

這些變異很少單獨發(fā)生。事實上，變異通常是在被稱為單倍型的大塊DNA中成組遺傳的，這使得我們很難知道哪些變異（如果確實存在的話）可能會影響疾病狀態(tài)。

● 遺傳和環(huán)境的影響如何交叉作用？

事實上，一些遺傳變異的外顯率受到生活方式30或環(huán)境因素31的調(diào)節(jié)，如服用某些處方藥、運動和環(huán)境污染，其基因調(diào)控影響和疾病風(fēng)險與暴露程度相關(guān)。

● 環(huán)境因素是否更可能是主要原因？

一些與疾病相關(guān)的基因調(diào)控變化與遺傳變異完-全無關(guān)。相反，這些基因調(diào)節(jié)變化的根本原因——與從過敏32到低出生體重33到心臟病34等狀態(tài)相關(guān)——取決于環(huán)境暴露。

● 基因表達(dá)是否涵蓋了我們需要知道的一切？

目前研究異常RNA表達(dá)的方法提供了細(xì)胞內(nèi)當(dāng)前情況的快照。它們不能提供有關(guān)細(xì)胞“準(zhǔn)備做什么"的信息，如治療引起的遺傳程序的變化或抗藥性的發(fā)展。這種機制信息的缺乏留下了許多關(guān)于治療應(yīng)答和復(fù)發(fā)可能性的開放性問題，而這些問題對個性化護(hù)理具有極大的參考價值。

● 為什么我們只關(guān)注蛋白質(zhì)編碼區(qū)？

基因表達(dá)和遺傳變異是疾病的主要指標(biāo)——但它們只是影響因素的一部分。事實上，人類基因組中只有不到1%編碼蛋白質(zhì)35。基因調(diào)控主要由非編碼區(qū)控制，非編碼區(qū)可以作為增強子，形成染色質(zhì)環(huán)，結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，或招募表觀遺傳修飾酶和閱讀器蛋白。此外，許多疾病風(fēng)險變異也富集在非編碼DNA中。因此，非編碼DNA和基于染色質(zhì)的機制代表了大量未開發(fā)的生物標(biāo)志物和藥物靶點。

遺傳、環(huán)境、轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)的融合使得疾病表型發(fā)展十分復(fù)雜（Figure 1）。目前的方法通常無法考慮這些不同的因素，使得人們難以預(yù)測疾病進(jìn)展并對治療作出及時的反應(yīng)。

Figure 1 Environmental and molecular factors together drive disease development.

將表觀基因組學(xué)納入精準(zhǔn)醫(yī)療

表觀基因組可能是確定新型生物標(biāo)志物和藥物靶點以推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。表觀基因組包括復(fù)雜的分子代碼，能夠調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能以控制基因表達(dá)。因此，對表觀基因組進(jìn)行的研究可以作為一個重要的分子工具，幫助我們了解由遺傳變異、環(huán)境和治療導(dǎo)致的基因表達(dá)變化。

為此，染色質(zhì)修飾，包括DNA甲基化和組蛋白翻譯后修飾（PTMs），已經(jīng)為基因調(diào)控程序提供了顯著的見解，并正在成為精準(zhǔn)醫(yī)療研究的重要組成部分。

● DNA甲基化

從歷史觀點上說，繪制DNA甲基化圖譜已經(jīng)成為表觀基因組的精準(zhǔn)醫(yī)療研究的首-選方式。這種既定的抑制性染色質(zhì)標(biāo)記有多種檢測選擇：甲基化敏感的PCR和限制性酶、基于抗體的方法（如MeDIP）或亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化后的測序（BS-seq/WGBS）36,37。DNA甲基化與診斷學(xué)的結(jié)合帶來了令人興奮的進(jìn)展：

案例研究5：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤的分類和治療選擇

許多原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤難以用傳統(tǒng)的組織學(xué)方法進(jìn)行分類38。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)外胚層腫瘤是類別廣泛，其組織學(xué)特征是小的、分化不良的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)。在一項研究中，DNA甲基化分析的整合將75%以上的腫瘤重新分類為更具體的亞型，如髓母細(xì)胞瘤、高級膠質(zhì)瘤、室管膜瘤和松果體瘤39。在其他原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，選擇性啟動子（如MGMT）的甲基化促進(jìn)治療的靈敏度，如替莫唑胺（temozolomide），指導(dǎo)治療選擇40。

案例研究6：無創(chuàng)體外診斷的發(fā)展

在早期研究中，在患者血漿或血清中的循環(huán)無細(xì)胞核小體上能夠檢測到DNA甲基化，并在一些概念驗證的臨床研究中觀察到，如肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌37,41-43。這為開發(fā)FDA批準(zhǔn)的體外診斷測試鋪平了道路，這些測試來自容易獲得的樣本，如Cologuard®和Epi proColon®的糞便或血液，以及幾種有前景的液體活檢測試，包括GRAIL的Galleri™，以檢測癌癥，無論其類型如何44-46。

然而，由于無法提供不同染色質(zhì)區(qū)間的細(xì)節(jié)，特別是組織/細(xì)胞特異性增強子的活性，DNA甲基化的研究對某些應(yīng)用來說是不夠的。此外，DNA甲基化并不總是一種抑制性標(biāo)記47，這意味著它對基因表達(dá)的影響可能是模糊的。雖然DNA甲基化已經(jīng)證明破譯表觀基因組可以為精準(zhǔn)醫(yī)療方法提供信息，但就揭示表觀基因組學(xué)和染色質(zhì)上的基因表達(dá)修飾機制而言，這只是冰山一角。

組蛋白翻譯后修飾 

染色質(zhì)上顯著的化學(xué)和蛋白質(zhì)多樣性充滿了潛在的精準(zhǔn)醫(yī)療靶點。具體而言，組蛋白PTMs和染色質(zhì)結(jié)合蛋白（如轉(zhuǎn)錄因子）對基因表達(dá)產(chǎn)生了強大而動態(tài)的影響。迄今為止，超過100種獨-特的組蛋白PTMs或其組合被認(rèn)為與人類疾病有關(guān)，包括多種癌癥48-53，與此同時人們也發(fā)現(xiàn)組蛋白PTM模式的整體改變可以預(yù)測疾病狀態(tài)、復(fù)發(fā)情況和患者的治療應(yīng)答54-56。

與DNA甲基化甚至染色質(zhì)可及性檢測（如ATAC-seq）不同，組蛋白PTMs提供了對不同、特定基因組特征的認(rèn)知。全基因組染色質(zhì)圖譜工具的開發(fā)有助于將組蛋白PTMs分配到特定的基因組區(qū)間（Figure 2），如活躍的增強子（H3K27ac）、活躍的啟動子（H3K4me3）、活躍的基因體（H3K36me3），甚至被抑制的基因（H3K9me2/3，H3K27me3）。因此，研究組蛋白PTMs可以闡明基因調(diào)控格局的多樣性，包括細(xì)胞的功能。一個典型的例子是二價H3K4me3/H3K27me3標(biāo)記，它表示未分化的干細(xì)胞或原生細(xì)胞中 '準(zhǔn)備好'激活的增強子和啟動子57。值得注意的是，在癌癥中經(jīng)常觀察到二價基因表達(dá)的改變58，它們可能與病情惡化59或耐藥性60有關(guān)。

Figure 2 Overview of the localization of chromatin features. 

因此，基因組圖譜研究包含了個性化醫(yī)療的關(guān)鍵信息。這一領(lǐng)域的前沿研究已經(jīng)在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域產(chǎn)生了影響：

案例研究7：癌癥治療反應(yīng)的預(yù)測和調(diào)節(jié)

一項研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白PTM H3K27ac是增強子和活躍轉(zhuǎn)錄程序的標(biāo)志物，可用于區(qū)分結(jié)直腸癌的亞類型，包括預(yù)后結(jié)果和治療應(yīng)答61。此外，使用這些增強子亞型分類的新型組合療法在患者衍生的異種移植中顯示出療效。另一項研究發(fā)現(xiàn)，抑制性組蛋白PTM H3K27me3使乳腺癌細(xì)胞對化療敏感，而阻止這一標(biāo)記會抑制藥物耐受性并延緩腫瘤形成60，這表明組蛋白PTMs具有治療潛力。

這些研究共同表明，表觀基因組研究具有指導(dǎo)臨床決策和藥物開發(fā)的強大潛力。

與整合表觀基因組學(xué)有關(guān)的挑戰(zhàn)

雖然染色質(zhì)圖譜展示了精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用的巨大前景，但表觀基因組在臨床應(yīng)用方面的研究一直極-具挑戰(zhàn)性。

歷-史-上，染色質(zhì)圖譜是通過ChIP-seq進(jìn)行的。雖然具有突破性，但也有很大的局限性，這種局限阻礙了它在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用。具體來說，這些限制包括：

● 低靈敏度和低通量，需要數(shù)以百萬計的細(xì)胞，深度測序，以及大量的實踐時間。

● 難以適應(yīng)不同的細(xì)胞類型，需要對每個新的細(xì)胞類型進(jìn)行優(yōu)化。

● 組蛋白PTMs的非特異性抗體——事實上，絕大多數(shù)（如EpiCypher62所示，>70%）與相關(guān)標(biāo)記發(fā)生交叉反應(yīng)。

● 所有這些都將導(dǎo)致高成本和低質(zhì)量的數(shù)據(jù)！

這些挑戰(zhàn)共同限制了ChIP-seq數(shù)據(jù)的規(guī)模、應(yīng)用和解讀。ChIP的可靠性差，也使得它難以研究疾病的異質(zhì)性和患者的特定治療應(yīng)答。

總之，ChIP-seq無法完成表觀基因組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療方面所需的工作。那么還有什么其他選擇嗎？

CUT&RUN和CUT&Tag：改進(jìn)的精準(zhǔn)醫(yī)療表觀基因組學(xué)研究工具

CUT&RUN與CUT&Tag分析解決了許多與ChIP-seq相關(guān)的問題，只需取用少量細(xì)胞和測序讀數(shù)就能生成高分辨率的圖譜，并且十分快速——EpiCypher的CUTANA™ CUT&RUN與CUT&Tag分析法從細(xì)胞到測序文庫只需2到3天，而ChIP需要一周（或更長時間）。

CUT&RUN和CUT&Tag是研究的理想選擇，可以提高我們對疾病風(fēng)險變異、基因調(diào)控程序和診斷/治療生物標(biāo)志物的認(rèn)識。與ChIP-seq相比，CUT&RUN和CUT&Tag與個性化醫(yī)學(xué)應(yīng)用相關(guān)的優(yōu)勢和特點包括：

● 高靈敏度和高通量：經(jīng)過簡化的工作流程，檢測只需要5,000個細(xì)胞

● 廣泛的細(xì)胞類型兼容性：干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、患者衍生的異種細(xì)胞、FACS分選的細(xì)胞以及小鼠和人類原代細(xì)胞、冷凍樣品和輕度交聯(lián)的材料

● 經(jīng)驗證的抗體，以確保您對結(jié)果的信賴

● 成本低——與ChIP-seq相比，每個反應(yīng)大約減少70%的成本。

CUT&RUN對大多數(shù)靶標(biāo)都很穩(wěn)健，包括瞬時相互作用蛋白（如染色質(zhì)重塑酶）、先驅(qū)因子、異染色質(zhì)靶點，并具有單細(xì)胞兼容試驗方案63，能分析異質(zhì)組織。重要的是，CUT&Tag只推薦用于組蛋白PTM靶點。

許多課題組已經(jīng)使用EpiCypher的CUT&RUN64-67和CUT&Tag68,69檢測來研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)并用于生物醫(yī)學(xué)研究。其他文獻(xiàn)引用已經(jīng)證明了這項技術(shù)在精準(zhǔn)醫(yī)療方面的前景：

案例研究8：神經(jīng)元中與疾病相關(guān)的增強子鑒定

通過結(jié)合H3K27ac CUT&RUN、ATAC-seq和RNA-seq，一組便能夠識別興奮性與抑制性人類神經(jīng)元特-有的增強子70。增強子圖譜與精神疾病風(fēng)險變異數(shù)據(jù)庫相結(jié)合，顯示出與精神分裂癥、多動癥和雙相情感障礙有關(guān)的變異富集。這項研究直接證明了表觀基因組學(xué)與現(xiàn)有數(shù)據(jù)集的整合可以進(jìn)一步了解疾病風(fēng)險變異體的功能和異常基因的表達(dá)，從而推動精準(zhǔn)醫(yī)療。

案例研究9：液體活檢轉(zhuǎn)錄印跡的鑒定

CUT&RUN已被用于識別異種移植中ER+乳腺癌的轉(zhuǎn)錄印跡71。轉(zhuǎn)錄圖譜被用來對人類乳腺腫瘤進(jìn)行亞分類，而且值得注意的是，在患者的血漿中也能檢測到71。這些研究直接證明了二代CUT&RUN基因組圖譜技術(shù)在推進(jìn)新興的無創(chuàng)液體活檢個性化醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面的潛力。

結(jié)論和展望

盡管精準(zhǔn)醫(yī)療面臨著定義患者特異性分子特征的困難，不可否認(rèn)它是一個令人振奮的領(lǐng)域。用于精準(zhǔn)醫(yī)療的染色質(zhì)研究有可能在兩個主要方面顯著改變該領(lǐng)域：

1. 新型染色質(zhì)生物標(biāo)志物的鑒定和驗證——在現(xiàn)有的基因組和轉(zhuǎn)錄組方法的基礎(chǔ)上展現(xiàn)了一個需要監(jiān)管的、環(huán)境敏感的尚未開發(fā)領(lǐng)域。

2. 闡明驅(qū)動疾病的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制——這將有助于表征疾病風(fēng)險變異，并確定新的轉(zhuǎn)錄生物標(biāo)志物和藥物靶點。

CUT&RUN與CUT&Tag是能夠用于實現(xiàn)這些目標(biāo)的強大檢測方法。表觀基因組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的其他應(yīng)用包括精細(xì)繪制獨-特細(xì)胞類型中的染色質(zhì)區(qū)室，以幫助闡明疾病發(fā)展和進(jìn)展的染色質(zhì)調(diào)節(jié)機制。這種表觀基因組圖譜可與其他測序方式相結(jié)合，包括DNA甲基化、RNA-seq、ATAC-seq或Hi-C，以表征個別患者的疾病特征并改善臨床預(yù)后。

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